Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
Использование методов статистического анализа, приведенных в данном разделе, накладывает на количественные определения следующие ограничения:
a) как стандартный, так и испытуемый препараты должны анализироваться при одинаковом числе равновеликих разведений;
b) возможно наличие дополнительной группы экспериментальных объектов, которым не вводят препарат (плацебо группа);
c) во всех группах должно быть одинаковое число экспериментальных объектов.
Как уже было отмечено в Разделе 3.1.3, планы количественных определений, которые не отвечают требованиям этих ограничений, могут быть также корректными и обоснованными. Однако, описанные здесь простые методы статистического анализа, в данном случае неприменимы, и следует либо обратиться за помощью к специалисту, либо использовать соответствующее программное обеспечение.
Обычно предпочтительным является использование плана исследования с двумя дозами каждого препарата и одной плацебо группой. Так называемая «(2h+1) точечная схема с общей нулевой точкой», которая обеспечивает очень высокую точность наряду с возможностью проверки достоверности ограничений, упомянутых выше. Однако, не всегда может допускаться линейность зависимостей вплоть до нулевой дозы. Если допускается небольшая потеря точности, можно использовать план, который не предполагает проведение плацебо исследования. В этом случае предпочтительно использовать по три дозы каждого препарата, «(3h) точечная схема с общей нулевой точкой». Эти дозы назначаются следующим образом:
1) стандартный препарат вводится в максимальной дозе, которая должна быть близка к наивысшей дозе, воспроизводящей средний эффект на линейном отрезке зависимости «доза - эффект», но не превышать ее;
2) Две другие дозы равномерно распределяются в промежутке между максимальной и нулевой дозами;
3) Испытуемый препарат вводится в соответствующих дозах, определенных исходя из предполагаемой активности вещества.
Возможно использование схем полной рандомизации, рандомизированных блоков или латинских квадратов, описанные в Разделе 3.2.2. Так же, как и для модели параллельных линий, использование любой из этих схем требует корректировки ошибки суммы квадратов. Ниже описана схема анализа в случае, если со стандартным препаратом сравнивается один или несколько испытуемых препаратов.
3.3.3 ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ
3.3.3.1 (hd+1)-схема
Результаты проверяют согласно требованиям, описанным в Разделе 3.1 и, если необходимо, проводят их преобразование. Затем для каждого эксперимента и каждого препарата вычисляют среднее значение, как описано в Таблице 3.3.3.1 -I. Дополнительно рассчитывают среднее значение для плацебо исследований (В).
В Таблицах 3.3.3.1.-1 - 3.3.3.1.-3 приведен расчет суммы квадратов для дисперсионного анализа. Сумма квадратов, обусловленная нелинейностью, может быть рассчитана только в том случае, если в план количественного определения было включено, по крайней мере, по три дозы каждого из препаратов. Неисключенную (остаточную) погрешность находят путем вычитания вариации, предусмотренной планом эксперимента, из общей вариации для результата исследования (Таблица 3.3.3.1.-IV).
Далее дисперсионный анализ завершают следующим образом: каждую сумму квадратов отклонений делят на соответствующее число степеней свободы для вычисления дисперсии (среднего квадрата отклонений). Затем оценивают значимость отношения дисперсии (среднего квадрата отклонений) для каждой переменной к неисклю-ченной (остаточной) погрешности (s2) (Р-отношение). Для этого можно воспользоваться Таблицей 8.1 или соответствующей подпрограммой компьютерного программного обеспечения.
Таблица 3.3.3.1.-1.
Формулы для d-дозовых количественных определений с использованием модели угловых коэффициентов для каждого препарата и плацебо испытания.____________________________
Стандартный препа 1-й испытуемы пре 2-й испытуемый
рат парат препарат
(S) (T) (U, и т.д.)
Среднее значение для Si Ti Ui
минимальной дозы
Среднее значение для S2 T2 U2
второй дозы
Среднее значение для Sd To Ud
максимальной дозы
Суммарный результат PS --- S1 + S2 + ¦¦¦ + sd PT --- T1 + T2 + ... + Td Pu --- ..
для препарата
Линейное произведение Lp --- 1Si + 2S2 +... + dS^ LT --- lTi + 2T2 + ... + dTd Lu ---...
